LD50代表毒性大小吗？

首先 解释下什么是LD50，LD50中文为 半数致死剂量，按GBZ 224-2010的定义，是指 在一定实验条件下,引起受试动物发生死亡概率为50%的化学物质剂量。如果是气态，则有LC50，则称为半数致死浓度，定义为引起受试动物发生死亡概率为50%的化学物质浓度。我们要注意，LD50目前只能通过对实验动物进行毒性学试验得到，并没有人体的LD50数据。另外LD50通常需要实验动物一次接触或24小时内多次接触特定的化学物来的得到。

LD50和GHS急性毒性分级对应关系如下（摘自GHS第八修订版）：

其中对物质进行分类的急毒性估计值(ATE)，可根据已知的LD50/LC50值推算。

欧盟CLP（Classification, Labelling and Packaging）与GHS保持一致，急性毒性分级与LD50关系如下：

评估口服和吸入途径急毒性的首选试验物种是大鼠，而评估急性皮肤毒性的首选试验物种是大鼠或兔子。

其次，论文将ChemIDPlus数据库中不同物种（大鼠，小鼠，狗，兔子）的急性毒性(LD 50)与313种活性药物成分的最小有效治疗剂量（METD）进行比较。在没有详细毒性数据的情况下，特别对于一些上市时间久远的经典药物来说，取得完整的毒理学信息（如NOAEL,BMDL)很困难，而且多年的临床使用已经证明其治疗剂量的安全性，故选用最小有效治疗剂量(METD)作为可见最小作用水平(LOEL)的参考数值是合理的。同时具有口服治疗剂量/口服毒性剂量和实验动物经口LD50的数值的279种药物被纳入统计。

由于统计分析过程在公众号文章内不便展开，然后我们直奔主题，根据论文的表7

在非常高的METD范围（> 10 mg/kg）中，有67％的大鼠口服LD50 > 2000 mg/kg 。这表明高的口服LD50值与人类的非急性毒性物质相当相关。但是，每个较低的METD组中也有大约30％的物质，LD50 > 2000 mg/kg，对人类来说是非常高的风险。根据LD50 > 2000 mg/kg，在极低的METD范围（<0.01 mg/kg）中，有16种物质中的5种药物被认为无急性毒性，占该物质的31％。在大鼠中发现，在300至2000 mg/kg之间，38％的药物具有极低的治疗剂量（<0.01 mg/kg）。根据欧盟CLP法规，这些物质只是被分类为有害物质。具有极低治疗剂量的物质中有19％归类为被吞咽有害，仅有13％的物质被归类为吞咽致命。因此，很明显，使用口服LD 50和当前的分类系统无法鉴定出具有极低治疗剂量的物质。具有极低治疗剂量的任何物质都不会被归类为EU CLP 1类物质，因为这些物质均未在大鼠中显示出剧毒。

另外仅发现两种药物的大鼠或小鼠口服LD50低于5 mg/kg，是华法林和吲哚美辛，它们不在人类的最低治疗范围内。华法林是一种香豆素类抗凝剂，由于在大鼠中具有更高的敏感性，因此已被用作大鼠毒药，并已显示出种内差异（Back等人，1978 ）。该药物的METD为0.167 mg/kg/天，这意味着它属于对人体具有中度毒性的物质。吲哚美辛是一种非甾体类抗炎药（NSAID），是一种前列腺素环加氧酶（COX）抑制剂。关于该物质的急性口服毒性剂量有几份报道，范围从2.42 mg/kg（ChemIDplus，2011）到12 mg/kg（HSDB，2011）不等，表明在动物试验中存在很大差异。吲哚美辛的METD为1.25 mg/kg，因此该物质属于低急性毒性的类别。此外，有48种METD低于0.01 mg/kg的物质被认为对人是高毒性物质。在此类别的物质中，大鼠与人之间剂量差异最大的物质是胆钙化固醇，泛库溴铵和可乐定，这表明大鼠没有足够的毒理学模型来预测其毒性。从这些结果可以明显看出，根据欧盟CLP分类，只有极少数药物会被视为1类，而48种药物的治疗剂量却很低，可能对人类造成危害。

通过统计大鼠和小鼠LD50和人类治疗剂量和毒性剂量，大鼠LD50与其剂量在人体中效果无充分相关性。基于对可能对人类产生急性影响的剂量的预测不足，当存在人体毒性数据时，不应基于急性毒性测试对人类药物进行分类，最起码也要基于METD。

我们现在能了解 如果简单划分急性毒性等级的LD50来划分化学物质全面的毒性等级是不合适的，我们需要使用更多科学方法辅助专家判断来判定化学物质全面的毒性。

此外，国外对于一些知识点严谨的研究态度值得我们学习。国内也可以开展类似的研究。